Specialista del doppio, ha raggiunto la prima posizione nella classifica mondiale nel novembre 2015. Nel doppio maschile gioca per un lungo periodo insieme ad André Sá, con il quale vince il primo titolo ATP nell'aprile 2007 all'Estoril Open. Quello stesso anno raggiungono la semifinale a Wimbledon e vengono sconfitti da Arnaud Clément e Michaël Llodra, futuri vincitori del torneo. Ai successivi US Open arrivano ai quarti di finale ma si arrendono a Paul Hanley e Kevin Ullyett. Si spinge fino ai quarti di finale anche al Roland Garros 2010, questa volta insieme a Bruno Soares, vincono il primo set e cedono i due successivi a Julian Knowle ed Andy Ram.
Ottiene risultati migliori poi con Ivan Dodig, assieme al quale gioca il primo torneo nel 2012 e subito raggiungono la finale al Memphis Open. Continua a giocare anche con altri partner ma con Dodig nel 2013 raggiunge la prima finale in una prova del Grande Slam a Wimbledon – persa in 4 set contro Bob e Mike Bryan – e vince il primo torneo Masters 1000 a Shanghai. Nel 2015 raggiungono le semifinali agli Australian Open e vincono il Roland Garros, primo titolo di Melo in un torneo del Grande Slam. In virtù di questi risultati conquista la prima posizione mondiale. Prosegue ad alti livelli e nel 2015 vince due titoli con Raven Klaasen e uno con Łukasz Kubot. Gioca comunque soprattutto con Dodig fino alla fine del 2016 e vincono altri 3 titoli Masters 1000.
All'inizio del 2017 inizia a giocare in pianta stabile con Łukasz Kubot con cui nell'arco della stagione vince 6 tornei sui quali spicca il trionfo a Wimbledon, dopo una lunga e combattutissima finale contro Oliver Marach e Mate Pavić, sconfitti per 13–11 al quinto set; e la coppia diventa numero 1 a fine anno. Con il polacco raggiunge anche la finale agli US Open 2018 e il sodalizio dura fino alle ATP Finals 2020, nel febbraio 2021 esce dalla top 10 e torna a fare coppia con Kubot a Dubai e dal Roland Garros agli US Open 2021.
Dall'ottobre 2021 torna a giocare con Ivan Dodig, ma non vanno oltre a una finale in un ATP 250 e si separano di nuovo nell'aprile 2022, quando Melo scende alla 48ª posizione mondiale, la peggiore dal giugno 2007. Nel prosieguo della stagione 2022 cambia diversi compagni e recupera alcune posizioni in classifica raggiungendo 4 finali, perde le prime tre e torna al successo in ottobre vincendo con Mackenzie McDonald il torneo di Tokyo, alla sua 70ª finale ATP. Vince il suo 37º titolo ATP nel giugno 2023 ad Halle assieme a John Peers.