Geldanamycin
Geldanamycin ist eine biologisch wirksame chemische Verbindung, genauer ein benzochinoides Ansamycin, das vom Bakterium Streptomyces hygroscopicus produziert wird.Es bindet spezifisch an das Hitzeschockprotein HSP90 und ändert dessen Funktion. HSP90-Zielproteine spielen wichtige Rollen in der Regulation des Zellzyklus, des Zellwachstums, des Zellüberlebens, der Apoptose, Angiogenese und Onkogenese. Durch Bindung von Geldanamycin an HSP90 werden Ziel-Proteine wie Tyrosinkinasen, Steroidrezeptoren, Transkriptionsfaktoren und Zellzyklus-regulierende Kinasen abgebaut. Es induziert die Inaktivierung, Destabilisierung und letztendlich den Abbau von HIF-1α.
| Strukturformel | ||||||||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||||||||
| Freiname | Geldanamycin | |||||||||||||||
| Andere Namen | (4E,6Z,8R,9R,10E,12R,13S,14R,16S)-9-[(Aminocarbonyl)oxy]-13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-4,6,10,18,21-pentaen-3,20,22-trion (IUPAC) | |||||||||||||||
| Summenformel | C29H40N2O9 | |||||||||||||||
| Kurzbeschreibung | gelber bis orangefarbener Feststoff[1] | |||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||
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| Eigenschaften | ||||||||||||||||
| Molare Masse | 560,64 g·mol−1 | |||||||||||||||
| Löslichkeit | ||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten | ||||||||||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||
Geldanamycin induziert bevorzugt den Abbau von Proteinen, die in Krebszellen mutiert sind gegenüber den normalen Proteinen, wie z. B. bei v-src, bcr-abl und p53. Dieser Effekt wird durch HSP90 vermittelt. Trotz seines hohen Antitumorpotentials, zeigt Geldanamycin einige Nachteile als Wirkstoffkandidat auf, insbesondere Hepatotoxizität, die Anlass gaben, Geldanamycin-Analoga zu entwickeln, vor allem solche, deren Position 17 derivatisiert ist:
- 17-AAG (Tanespimycin)
- 17-DMAG
Weiterführende Literatur
Bearbeiten- M. Bedin, A. M. Gaben u. a.: Geldanamycin, an inhibitor of the chaperone activity of HSP90, induces MAPK-independent cell cycle arrest. In: International Journal of Cancer Band 109, Nummer 5, Mai 2004, S. 643–652, doi:10.1002/ijc.20010. PMID 14999769.
- L. Whitesell, E. G. Mimnaugh u. a.: Inhibition of heat shock protein HSP90-pp60v-src heteroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins: essential role for stress proteins in oncogenic transformation. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 91, Nummer 18, August 1994, S. 8324–8328, PMID 8078881. PMC 44598 (freier Volltext).
- L. Neckers: Hsp90 inhibitors as novel cancer chemotherapeutic agents. In: Trends in Molecular Medicine. Band 8, Nummer 4 Suppl, 2002, S. S55–S61, PMID 11927289. (Review).
- N. J. Mabjeesh, D. E. Post u. a.: Geldanamycin induces degradation of hypoxia-inducible factor 1alpha protein via the proteosome pathway in prostate cancer cells. In: Cancer Research. Band 62, Nummer 9, Mai 2002, S. 2478–2482, PMID 11980636.
- L. Neckers: Development of small molecule Hsp90 inhibitors: utilizing both forward and reverse chemical genomics for drug identification. In: Current Medicinal Chemistry. Band 10, Nummer 9, Mai 2003, S. 733–739, PMID 12678776. (Review).
- E. A. Sausville: Geldanamycin analogs. In: Journal of Chemotherapy. Band 16 Suppl 4, November 2004, S. 68–69, doi:10.1179/joc.2004.16.Supplement-1.68. PMID 15688614. (Review).
- R. C. Clevenger, J. M. Raibel u. a.: Biotinylated geldanamycin. In: The Journal of organic chemistry. Band 69, Nummer 13, Juni 2004, S. 4375–4380, doi:10.1021/jo049848m. PMID 15202892.
- R. Mandler, H. Kobayashi u. a.: Herceptin-geldanamycin immunoconjugates: pharmacokinetics, biodistribution, and enhanced antitumor activity. In: Cancer Research. Band 64, Nummer 4, Februar 2004, S. 1460–1467, PMID 14973048.
- Z. Q. Tian, Y. Liu u. a.: Synthesis and biological activities of novel 17-aminogeldanamycin derivatives. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry. Band 12, Nummer 20, Oktober 2004, S. 5317–5329, doi:10.1016/j.bmc.2004.07.053. PMID 15388159.
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BearbeitenEinzelnachweise
Bearbeiten- ↑ a b c d e Datenblatt Geldanamycin from Streptomyces hygroscopicus bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 23. Oktober 2021 (PDF).
- ↑ Datenblatt Geldanamycin (PDF) bei Carl Roth, abgerufen am 9. Februar 2013.