Hipotalamusno-hipofizno-nadbubrežna osovina

Ključni elementi HPA osovine su:

• Paraventrikulsko jezgro hipotalamusa, koje sadrži neuroendokrine neurone koji sintetiziraju i luče vazopresin i kortikotropin-oslobađajući hormon (CRH). Ova dva peptida reguliraju:
  • prednji režanj hipofize. Konkretno, CRH i vazopresin podstiču lučenje adrenokortikotropnog hormona (ACTH), ranije poznatog kao kortikotropin. ACTH sa svoje strane deluje na:
  • koru nadbubrežne nadbubrežne žlijezde, koja proizvodi glukokortikoidne hormone (kod ljudi, uglavnom kortizol) kao odgovor na stimulaciju ACTH. Glukokortikoidi zauzvrat djeluju na hipotalamus i hipofizu (za suzbijanje proizvodnje CRH i ACTH) u ciklusu negativne povratne informacije.

CRH i vazopresin oslobađaju se iz neurosekretornih živčanih terminala na medijanskoj eminenciji. CRH se transportira u prednju epofizu kroz portalni sistem krvnih sudova hipofizne drške, a vazopresin se transportira aksonskim transportom u zadnji režanj hipofize. Tamo CRH i vazopresin djeluju sinergijski, kako bi podstaknuli izlučivanje pohranjenog ACTH iz kortikotropnih ćelija. ACTH se krvlju transportira u kore nadbubrežnih žlijezda, gdje brzo stimulira biosintezu kortikosteroida poput "kortizola iz holesterola. Kortizol je glavni hormon stresa i ima uticaj na mnoga tkiva u tijelu, uključujući mozak. Kortizol u mozgu djeluje na dvije vrste receptora – mineralokortikoidni receptori i glukokortikoidne receptori, a oni se izražavaju mnogim različitim vrstama neurona. Jedna važna meta glukokortikoida je hipotalamus, koji je glavni kontrolni centar HPA osovine.

Vazopresin se može smatrati "hormonom konzerviranja vode", a poznat je i kao "antidiuretski hormon". Oslobađa se kada je tijelo dehidrirano i ima moćne efekte na bubrege, za očuvanje vode. To je također moćan vazokonstriktor.^[3]

Za funkciju HPA ososovine važne su neke povratne petlje:

• Kortizol proizveden u kori nadbubrežne žlijezde će dobiti negativnu povratnu informaciju o inhibiciji i hipotalamusa i hipofize. To smanjuje izlučivanje CRH-a i vazopresina, a također izravno smanjuje cijepanje proopiomelanokortina (POMC) u ACTH i β-endorfinu.
• Epinefrin i norepinefrin (E/NE) proizvode se u srži nadbubrežnih žlijezda preko simpatikusa, stimulacijom i lokalnim učincima kortizola (enzima nadregulacije za stvaranje E/NE). E/NE će dati pozitivnu povratnu informaciju hipofizi i povećati raspad POMC-a na ACTH i β-endorfin.

Na oslobađanje kortikotropin-otpuštajućeg hormona (CRH) iz hipotalamusa utiču stres, fizička aktivnost, bolest, razina kortizola u krvi i ciklus spavanje / budnost (cirkadijski ritam). Kod zdravih osoba, razina kortizola ubrzano raste nakon buđenja, dostižući vrhunac u roku od 30–45 minuta. Zatim postepeno opada tokom dana, a ponovo se diže u kasno popodne. Razina kortizola tada opada u kasnim večernjim satima, dostižući najnižu vrijednost usred noći. To odgovara ciklusu aktivnosti mirovanja u organizmu.^[4] Nenormalno ujednačeni cirkadijanski ciklus kortizola povezan je sa sindromom hroničnog umora, ,^[5] insomnijom^[6] i izgaranjem.^[7]

Osovina HPA ima centralnu ulogu u reguliranju mnogih homeostatskih sistema u tijelu, uključujući metabolički, kardiovaskularni, imunski, reproduktivni i centralni nervnini sistem. Osovina HPA objedinjuje fizičke i psihosocijalne uticaje kako bi se omogućilo organizmu da se efikasno prilagodi svom okruženju, koristi resurse i optimizira preživljavanje.^[4]

Anatomske veze između područja mozga kao što su amigdala, hipokampus, prefrontalni korteks i hipotalamus olakšavaju aktiviranje HPA osovine.^[8] Senzorne informacije koje stižu do bočnog aspekta amigdala obrađuju se i prenose u centralno jezgro amigdale, koje potom projicira u nekoliko dijelova mozga, uključenih u reakcije na strah. U hipotalamusu, impulsi za signalizaciju straha aktiviraju i simpatički nervni sistem i modulirajući sistem osovine HPA. Povećana proizvodnja kortizola tokom stresa rezultira povećanom dostupnošću glukoze kako bi se olakšao borbu ili bježanje. Kao što direktno povećava dostupnost glukoze, kortizol takođe suzbija veoma zahtjevne metaboličke procese imunskog sistema, što rezultira daljom dostupnošću glukoze. Glukokortikoidi imaju brojne važne funkcije, uključujući modulaciju stresnih reakcija, ali višak može biti štetan. Vjeruje se da je atrofija hipokampusa kod ljudi i životinja izloženih jakom stresu uzrokovana dugotrajnim izlaganjem visokim koncentracijama glukokortikoida. Nedostatci hipokampusa mogu smanjiti raspoložive memorijske resurse kako bi se tijelu pomoglo u formuliranju odgovarajućih reakcija na stres.

Između osovone HPA i imunskog sistema postoji dvosmjerna komunikacija i povratne informacije. Brojni citokini, kao što su IL-1, IL-6, IL-10 i TNF-alfa, mogu aktivirati HPA osovinu, iako je IL-1 najsnažniji. Osovina HPA zauzvrat modulira imunski odgovor, s visokom razinom kortizola, što rezultira suzbijanjem imunskih i upalnih reakcija. To pomaže u zaštiti organizma od smrtonosne prekomjerne aktivacije imunskog sistema i minimizira oštećenje tkiva od upale.^[4]

Centralni nervni sistem (CNS) je na više načina je „imunski privilegiran, ali ima važnu ulogu u imunskom sistemu i na njega povratno utiče. CNS regulira imunski sistem preko neuroendokrinog puta, poput HPA osovine. Osovina HPA odgovorna je za moduliranje upalnih reakcija koje se javljaju u cijelom tijelu.^[9][10]

Za vrijeme imunskog odgovora, proinflamatorni citokini (npr. IL-1) se oslobađaju u sistem periferne cirkulacije i mogu proći kroz krvno-moždanu barijeru, gdje mogu komunicirati s mozgom i aktivirati HPA osovinu.^[10][11][12] Interakcije proinflamatornih citokina i mozga mogu izmijeniti metaboličku aktivnost neurotransmitera i uzrokovati simptome poput umora, depresije i promjena.^[10][10][11] Nedostatak HPA osovine može imati ulogu u alergijama i upalnim / autoimunim bolestima, poput reumatoidnog artritisa i multiple skleroze.^[9][10][13]

Kad se osovinaa HPA aktivira, stresori, poput imunskog odgovora, oslobađaju se visoke razine glukokortikoida u organizam i suzbijaju imunski odgovor inhibirajući ekspresiju proupalnih citokina (npr. IL-1, TNF alfa i IFN gama i povećanje razine protivupalnih citokina (npr. IL-4, IL-10 i IL-13 u imunskim ćelijama, kao što su monociti i neutrofili.^{[10][11][13][14]}

Veza između hroničnog stresa i njegove istodobne aktivacije osovine HPA i disfunkcije imunskog sistema nije jasna; studije su otkrile i imunosupresiju, i hiperaktivaciju imunskog odgovora.^[14]

Osovina HPA uključena je u neurobiologiju poremećaja raspoloženja i funkcionalnih bolesti, uključujući anksiozni poremećaj, bipolarni poremećaj, nesanicu, posttraumatski stresni poremećaj, granični poremećaj ličnosti, ADHD, glavni depresivni poremećaj, izgaranje, sindrom hroničnog umora, fibromijalgiju , sindrom iritabilnog creva i alkoholizam.^[15] Antidepresanti, koji se rutinski propisuju za mnoge od ovih bolesti služe za regulaciju funkcije osovine HPA.^[16]

Kod ljudi, prevladavaju spolne razlike s obzirom na psihijatrijske poremećaje povezane sa stresom kao što su anksioznost i depresija, jer žene ove poremećaje doživljavaju češće nego muškarci.^[17] Osobito kod glodara, pokazano je da ženkama mogu nedostajati sposobnosti podnošenja, kao i procesnog stresa (posebno za hronični stres) zbog moguće regulacije ekspresije GR-a kao i nedostataka proteina koji veže FKBP51 u citosolu. Stalnim aktiviranjem osovine HPA to bi moglo dovesti do slučajeva većih stresnih poremećaja koji bi se pogoršali samo sa hroničnim stresom.^[18] Naime, kod glodara, ženke pokazuju veću aktivaciju HPA osi nakon stresa nego mužjaci. Te se razlike također mogu pojaviti zbog suprotstavljenih radnji koje imaju određeni spolni steroidi, poput testosterona i estrogena. Estrogenske funkcije pojačavaju izlučivanje ACTH i CORT stresa dok testosteron djeluje na smanjenje aktivacije osovine HPA i djeluje na inhibiciju ACTH i CORT odgovora na stres nego mužjaci.^[19] Međutim, potrebno je više studija kako bi se bolje razumjela glavna osnova ovih spolnih razlika.

Eksperimentalne studije istraživale su mnogo različitih vrsta stresa i njihove efekte na HPA oovine u mnogo različitih okolnosti.^[20] Stresori mogu biti različitih tipova – u eksperimentalnim studijama na pacovima često se pravi razlika između "socijalnog stresa" i "fizičkog stresa", ali obje vrste aktiviraju HPA osovinu, iako različitim putevima.^[21] Nekoliko monoaminskih neurotransmitera važni su u regulaciji osovina HPA, posebno dopamin, serotonin i norepinefrin (noradrenalin). Postoje dokazi da porast oksitocina, koji je rezultat, naprimjer, pozitivnih društvenih interakcija, djeluje na suzbijanje osovine HPA i tako djeluje protiv stresa, promovirajući pozitivne zdravstvene efekte, poput zarastanja rana.^[22]

Osovina HPA karakteristika je sisara i drugih kičmenjaka. Naprimjer, biolozi koji proučavaju stres kod riba pokazali su da društvena podređenost dovodi do hroničnog stresa, povezanog sa smanjenim agresivnim interakcijama, do nedostatka kontrole i do konstantne prijetnje koju su nametnule dominantna ribe. Čini se da je serotonin (5HT) aktivni neurotransmiter koji sudjeluje u posredovanju reakcija na stres, a povećanje serotonina povezano je s povećanom razinom u plazmi α-MSH što uzrokuje tamnjenje kože (društveni signal u lososoidnih riba), aktiviranje HPA osovine i inhibiciju agresije. Uključivanje aminokiseline L-triptofana, preteča 5HT, u hrani pastrmke, učinilo je pastrmku manje agresivnom manje reaktivnom na stres.^[23] Međutim, studija snavodi da kortizol u plazmi nije uticao L-triptofan u hrani. Pokazalo se da lijek LY354740 (poznat i kao Eglumegad, agonist metabotropnog receptora glutamata s 2 i 3) interferira u osovini HPA, a hronično oralno uzimanje ovog lijeka dovodi do izrazito smanjenog nivoa osnovnog kortizola u makakima s kapuljačom (Macaca radiata); akutna infuzija LY354740 rezultirala je znatnim smanjenjem yohimbina induciranog stresnim odgovorom kod tih životinja.

Studije na ljudima pokazuju da se tokom hroničnog stresa osovina HPA aktivira na različite načine, ovisno o vrsti stresora, reakciji osobe na stresor i drugim faktorima. Stresori koji su nekontrolirani, prijete tjelesnom integritetu ili uključuju traumu imaju tendenciju da imaju visok, ravan dnevni profil oslobađanja kortizola (s nižim razinama kortizola ujutro i višim od uobičajenog uvečer) što rezultira visokim ukupnim nivoom dnevnog oslobađanja kortizola. S druge strane, kontrolirani stresori imaju tendenciju da proizvode jutarnji kortizol viši od normalnog. Otpuštanje hormona stresa postepeno opadaju nakon što se pojavi stresor. Čini se da kod posttraumatskog stresnog poremećaja postoji oslobađanje kortizola manje od uobičajenog, a smatra se da krivi hormonski odgovor na stres može predisponirati osobu da razvije PTSP.^[24]

Također je poznato da su hormoni HPA osovine povezani sa određenim kožnim bolestima i kožnom homeostazom. Postoje dokazi da se njeni hormoni mogu povezati s određenim kožnim bolestima i tumorima kože povezanim sa stresom. To se događa kada hormoni HPA osovine postaju hiperaktivni u mozgu.^[25]

• Hipotalamus
• Nadbubrežna žlijezda
• Hipofiza

• Mind-Body-Health.net page on HPA axis
• HPA Axis Arhivirano 15. 10. 2016. na Wayback Machine